Nach Erreichen der Matura im Jahre 1939 in Villach studierte er Philologie und Philosophie an der Universität Venedig. Im Jahre 1949 wurde er im Fach Philosophie promoviert. Von 1951 bis 1954 absolvierte er eine Ausbildung in Psychotherapie am C.-G.-Jung-Institut in Zürich, Schweiz, die er mit dem Analytikerdiplom abschloss.Im Jahre 1957 erhielt er einen Ruf an die Universität El Salvador, San Salvador. Den Lehrstuhl für Psychotherapie hatte er bis zum Jahre 1960 inne. Schwerpunkte seiner Forschungsarbeit als Professor für Psychotherapie waren Kommunikationsprozesse und die systemische Familientherapie. Die praktischen Erfahrungen, die Watzlawick zur Formulierung seiner Kommunikationstheorie veranlassten, gewann er bei der Erforschung der Kommunikation schizophrener Patienten, die meist als Mitglieder von normalen oder psychotisch gestörten Familien unter seiner klinischer Beobachtung standen bzw. in therapeutischer Behandlung waren.
Sein systemisches Denken erläuterte er in einem Interview:
„Der systemische Ansatz basiert auf der Situation im Jetzt und Hier. Das heißt auf der Art und Weise, in der die Menschen miteinander kommunizieren und im Kommunizieren dann in Schwierigkeiten kommen können. Wir versuchen also zu verstehen, wie das menschliche Bezugssystem funktioniert, in dem der sogenannte Patient mit drinnen steht und mitwirkt ... Unsere Frage ist: Wozu? Was ist die Funktion des sogenannten Symptoms? Das geht so weit für mich, dass, wenn ich zum Beispiel Ehe-Therapie betreibe, der Patient nicht mehr der Mann oder die Frau sondern die Beziehung zwischen diesen beiden Menschen ist. Das ist mein Patient. An der Beziehung will ich arbeiten.“[1]
Im Jahre 1960 wurde Watzlawick von Don D. Jackson als Mitarbeiter in die Palo-Alto-Gruppe ins kalifornische Palo Alto geholt, wo Watzlawick fortan als Forschungsbeauftragter am Mental Research Institute tätig war. Maßgeblich entwickelte er mit Gregory Bateson und weiteren Kollegen die Doppelbindungstheorie. Im Jahre 1967 erhielt Watzlawick zusätzlich einen Lehrauftrag im Fachbereich Psychiatrie an der Stanford University. 1987 wurde er Mitbegründer von PEN-Club Liechtenstein.
Watzlawick leistete bedeutende Beiträge zum radikalen Konstruktivismus. Ebenso lieferte er zusammen mit J. H. Beavin und Don D. Jackson vielbeachtete Überlegungen zur Theoriebildung über Kommunikation.
2002 erhielt Watzlawick den Ehrenpreis der Viktor Frankl-Stiftung der Stadt Wien.
Er starb 2007 im Alter von 85 Jahren in seiner Wahlheimat Palo Alto an einer schweren Krankheit.
Für außergewöhnliche Leistungen in der Kommunikationsbranche wird in Österreich der Paul-Watzlawick-Preis verliehen.
